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生物材料与组织工程课题组
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  课题组在不同活性组成的生物活性陶瓷的制备及其活性机理的研究、表面微纳米结构陶瓷及复合材料的制备及3D打印生物活性支架用于组织修复与治疗领域等研究方向取得了以下研究成果:     

  1、 不同活性组成的生物活性陶瓷的制备及其活性机理的研究 

  采用不同的物理化学方法制备组成可控的钙硅基和钙磷基生物活性陶瓷。制备了钙硅基系列生物陶瓷粉体及块体(硅酸钙、硅酸二钙、硅酸三钙)、含镁、锌、锶或锂的硅酸盐基陶瓷粉体及块体(白硅钙石、镁黄长石、透辉石、锌黄长石、硅酸一镁、硅酸二镁、硅酸锌、硅酸锶、多元硅酸钙锂等)、羟基磷灰石、磷酸三钙及不同离子掺杂的钙磷基生物陶瓷粉体及块体及骨水泥等。 

  在此基础上,对硅酸盐生物活性陶瓷的活性机理进行了深入研究,发现硅酸盐陶瓷在降解过程中释放硅离子(Si)等生物活性离子显著地促进骨组织细胞的增殖、分化及骨组织修复(图1),发现Si离子促进成骨的机制,即可以激活AMPK/ERK1/2PI3K/AktWnt相关的信号通路,并发现Si离子与其他微量离子的组合与协同效应和Si离子对细胞间的相互作用及其旁分泌机制(图2,推动生物陶瓷从传统磷酸钙体系拓展到具有主动成骨功能的钙硅基体系。 

1、多孔镁黄长石(AC)β-TCP(BD)生物陶瓷支架植入兔子股骨8wAB)、16w(CD)后骨组织与材料界面间的组织学观察结果

2、硅酸钙释放的生物活性离子可以调控骨髓间充质干细胞和内皮细胞的相互作用从而促进成骨和成血管

  人体是一个系统组织工程,其免疫系统对人体器官的正常功能与组织再生起着至关重要的调节作用。对传统骨生物材料的研究忽略了如何通过生物材料调控人体免疫反应,从而进一步调控生物材料在体内骨修复与重建这一关键问题。在前期研究的基础上提出了骨生物材料免疫成骨的思想,将巨噬细胞与骨髓间充质干细胞细胞结合起来。本课题组通过设计不同活性离子组合的生物活性陶瓷,通过生物活性CuCoSiMg等离子的可控释放以及纳米颗粒的内吞,上调或下调免疫细胞的炎症反应,发现利用活性离子以及纳米颗粒的内吞调控的巨噬细胞炎症反应对于体内成骨、破骨行为等具有重要的调控作用(图3)。 

3、含铜的介孔二氧化硅纳米颗粒被巨噬细胞内吞后,引起巨噬细胞合适的炎症反应,进一步促进了骨髓基质细胞的成骨分化

  并且近年来研究发现,特定组成的钙硅基生物活性陶瓷释放的生物活性离子可以促进干细胞向多种软组织细胞分化,并促进软组织细胞的增殖和分化从而促进相关软组织再生,如促进创伤修复,修复心肌及重建脂肪组织等(图4)。 

4、镁黄长石复合水凝胶用于难愈合创面修复7天(B)和14天(D)创面和HE染色结果(AC为空白对照组)

    

  2. 表面微纳米结构陶瓷及复合材料的制备及其在组织修复与治疗领域的研究 

  生物材料的性能与材料表面的形貌性质密切相关。本课题组开展了纳米生物活性玻璃粉体、具有有序纳米孔道结构的、成分可控的介孔二氧化硅(掺铕、掺铜、掺钙的介孔二氧化硅微球、图5)及不同离子掺杂的介孔生物活性玻璃粉体及支架制备及性能的研究。开展了水热等条件下制备表面微纳米结构及功能性微量元素掺杂的羟基磷灰石生物陶瓷粉体、块体及多孔支架材料的研究。采用有序尼龙网筛为模板,干压成型制备得到具有有序微米图案化结构的羟基磷灰石生物陶瓷(图6C)。在此基础上,采用图案化静电纺丝共纺的方式,制备了具有图案化微纳米复合结构的有机无机复合材料(图6A6B)。 

5、掺铜(A)、铕(B)、钙(D)介孔二氧化硅纳米微球及中空硅酸铜纳米微球

6、(A)生物玻璃覆盖的静电纺丝膜、(B)中空硅酸铜纳米微球复合电纺丝膜、(C)有序尼龙网筛为模板,干压成型制备得到具有有序微米图案化结构的羟基磷灰石生物陶瓷

  课题组在多功能介孔生物活性玻璃组织工程支架的设计、制备与应用中取得了系列重要研究进展。成功制备了含锂的介孔生物活性玻璃支架,并发现该类材料不仅能够促进关节软骨下骨的修复,同时还能够促进关节软骨缺损的愈合与再生,充分体现了该类材料修复骨-软骨的双向功能特性,相关的研究机理涉及该类材料不仅活化了骨髓基质干细胞的Wnt/β-catenin信号通路,而且激活了软骨细胞的自噬功能。该项研究成果发表在Advanced Functional Materials上并受到国际同行的高度评价。该类材料不仅能够用于骨-软骨修复,同时还能够显著地诱导牙周膜干细胞的成骨成牙分化,有望用于牙周缺损修复与再生。介孔生物活性玻璃支架不仅能够促进骨的修复,还能够诱导干细胞成血管化。该小组通过引入诱导低氧压的营养元素铜和钴,可以促进了干细胞的血管内皮生长因子分泌与基因表达,从而提高的成血管化潜力。利用介孔生物玻璃的有序结构的纳米介孔孔道结构,成功地将不同功能性药物装载进入介孔生物玻璃支架的介孔孔道中,通过药物的缓慢释放与支架本身的活性组成协同促进干细胞的成骨、成血管化分化。通过此类研究,将药物传输巧妙地运用到组织工程应用中去,赋予了组织工程支架的多功能性。此外,该课题组在介孔生物玻璃体系中原位引入少量的铕元素,从而赋予了材料合适的免疫微环境,并激活血管内皮生长因子信号通路,提高脐静脉血管内皮细胞中成血管相关受体因子的表达水平,显示其细胞水平良好的成骨和成血管的作用,在慢性糖尿病皮肤创面愈合实验中展现出良好的修复效果(图8)。相关研究成果发表在相关研究结果发表在Biomaterials 2012, 33(27), 6370-6379; Biomaterials 2013, 34(2), 422-33; Biomaterials 2012, 33(7), 2076-85Biomaterials, 2017,144, 176-187等上。     

7、掺锂介孔生物活性玻璃支架智能地修复了软骨及软骨下骨

8、铕掺杂的介孔生物玻璃能够促进成血管(A)并在在慢性糖尿病皮肤创面愈合实验中展现出良好的修复效果(B)

  本课题组研究表明具有纳米结构的羟基磷灰石陶瓷表面能显著促进了骨髓间充质干细胞的粘附、增殖和成骨分化,有利于材料在骨修复上应用。采用α-磷酸三钙作为前驱体,水热转化得到具有微纳米组合结构的羟基磷灰石。研究发现制备的纳米片、纳米棒、微纳米棒状组合三种结构都能够增加材料表面对蛋白的选择性吸附,促进细胞的粘附、增殖和分化且与两种单级的纳米结构相比,微纳米棒状组合结构性能更优。同时研究发现,与单级尺度的微米和纳米相比,微纳米组合结构能够协同调控干细胞的作用(图9)。 

9、羟基磷灰石表面微纳米结构在成骨分化中的协同作用机制,表面结构首先激活整合素,进而激活BMP2信号通路以及Cx43介导的cell-cell的作用

  此外,课题组在复合材料的微纳米结构制备方面也取得了一系列进展。以往采用电纺丝技术制备的纤维材料具有无序随机分布或简单取向纤维的结构。而组织工程常需要支架纤维具有特定的微观取向。因此,实现可控的纤维取向获得具有复杂可控图案化微观结构是电纺丝技术当时还没有解决的一个难题。早在2007年,课题组在制备技术方面实现了突破,在国际上首次报道了电纺丝制备具有图案化结构的支架材料。该项成果2007年发表在国际材料届著名杂志Advanced Materials上。此方法是电纺丝技术的一个重要拓展,对于电纺丝材料在生物医学工程领域特别是组织工程领域以及其它工业领域的应用具有重要意义。之后,又于2008年成功制备出具有可控微观结构的管状纳米纤维材料,这类材料有望在再生医学领域获得应用。该成果2008发表在国际纳米技术领域顶级杂志Nano Letters上,该文还被Nature China选为当时最新研究亮点(Latest research highlights)。     

  在此基础上,近年来课题组在无机纳米材料与微图案电纺丝纤维膜结合用于皮肤创伤修复方面取得系列重要进展。基于将光热疗法与皮肤组织工程结合的思想,设计治疗浅表层肿瘤和修复创面的双功能软组织工程材料。采用图案化静电纺丝共纺的方式将硫化亚铜纳米花纺入至生物高分子纤维内部,在保持整齐有序的大孔结构(300μm)的同时,赋予微图案复合纤维膜在低功率近红外光照射下即可迅速升温的特性,同时引入具有诱导血管再生功能的治疗性铜离子(图10)。将载有药物的中空硅酸铜纳米球掺入静电纺丝中支架中,这种材料表现出良好的光热性能和近红外触发的药物释放性能,实现了光热-化学协同治疗癌症,并且这种电纺丝膜可以加速肿瘤和糖尿病皮肤组织愈合,从而为肿瘤引发的组织缺损提供有效的治疗策略(图11)。这两项研究成果均发表在国际权威学术期刊ACS Nano上。 

10、硫化亚铜纳米花电纺丝复合纤维膜用于皮肤肿瘤治疗和创伤修复

11、载有药物的中空硅酸铜纳米球电纺丝复合膜用于光热化学治疗和皮肤组织修复

    

  33D打印生物活性支架用于组织修复与治疗领域的研究 

  3D打印技术以其快速、精确、可控、个性化的制作工艺在骨组织工程中得到了广泛的应用,制备的三维支架提供了有利于细胞粘附和增殖的三维环境。课题组通过3D打印制备成仿生人体结构的多孔生物陶瓷复杂结构,并将其组织修复拓展到肿瘤治疗3D打印支架材料用于组织修复方面取得系列进展。课题组采用3D打印方法成功制备出具有多级尺度、复杂结构的生物陶瓷支架,包括生物陶瓷空心管状堆积的多孔支架(见图12)以及大孔-介孔组合的多孔支架(见图13),成功解决了传统3D打印生物陶瓷支架大孔尺度与大孔结构可控性不高的问题,这些新型的支架材料更好地模拟了人体组织复杂结构,其成骨、成血管化性能显著提高。相关研究工作结果发表在ACS Applied Materials & InterfacesNanoscaleActa Biomaterialia等期刊上此外,受到自然界中莲藕内部平行多通道结构的启发,采用3D打印制备出仿生莲藕支架,分别制备了具有单孔道、双孔道、三孔道和四孔道的仿生莲藕生物陶瓷支架。与传统的3D生物活性支架相比,该3D打印仿生莲藕生物支架更有利于营养物质向支架内部的传输,引导细胞和组织向内长入,从而促进前期的成血管以及后期的成骨,提高了骨缺损的修复性能(图14)。该项研究成果发表在Advanced Science上。     

123D打印具有中空管状结构生物陶瓷支架用于大块骨组织缺损的修复与再生,中空管状形貌与尺度可以得到很好的控制

133D打印具有大孔结构(a, b)以及有序介孔结构(c)的多级孔结构的生物陶瓷支架,该支架具有优越的成骨活性

14、仿生莲藕支架具有更好的体内骨修复能力

  传统3D打印生物陶瓷支架主要用于骨组织工程,但在软骨再生、肿瘤治疗方面还缺乏研究。课题组在在3D打印生物陶瓷支架用于骨-软骨再生及骨肿瘤治疗方面取得了系列研究进展。通过共沉淀法合成了锰-磷酸三钙(Mn-TCP)生物陶瓷粉体,并利用3D打印技术制备了Mn-TCP生物陶瓷支架。研究发现Mn-TCP生物陶瓷粉体离子产物通过激活缺氧诱导因子信号通路促进软骨细胞的增殖和成熟,可诱导骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化,并通过抑制关节炎环境下的软骨细胞内降解代谢活动保护软骨细胞;体内研究结果表明,Mn-TCP支架具有骨-软骨一体化修复的双向生物学功能特性。利用溶胶凝胶法合成多元硅酸钙锂(Li4Ca4Si4O13)生物陶瓷,并通过3D打印方法制备了其多孔生物陶瓷支架,得到的硅酸钙锂支架形貌可控、大小均一,其抗压强度可以通过控制孔径大小来调控。体内研究结果表明,硅酸钙锂生物陶瓷支架在骨-软骨缺损模型中成功地修复了骨-软骨,实现了多离子联合作用促进软骨和软骨下骨修复的效果,在骨-软骨修复领域具有良好的应用前景。基于关节中骨-软骨界面具有极其复杂精妙的微结构,基于多种无机离子联合促进骨-软骨缺损修复的作用,课题组设计了对复杂的骨和软骨的界面复杂微结构进行修复的生物陶瓷支架,并对其机理作了深入研究。利用3D打印技术制备硅磷酸锶生物陶瓷支架(Sr5(PO4)2SiO4)。Sr5(PO4)2SiO4生物陶瓷稳定释放的SrSi离子通过协同激活缺氧诱导因子信号通路,诱导软骨的增殖,维持其表型;在关节炎模型软骨细胞中,SrSi离子通过协同作用激活软骨细胞自噬作用,抑制细胞降解代谢活动保护软骨细胞;体内研究结果显示,该支架实现了对骨-软骨组织进行双向修复,并能修复复杂的骨和软骨界面结构(图15)。相关研究工作发表在Advanced Functional MaterialsBiomaterialsTheranostics 

153D打印硅磷酸锶生物陶瓷支架展示出良好的骨-软骨界面修复效果

  目前骨肿瘤较常用的临床治疗方法有手术治疗、放射治疗和化学治疗。传统的放疗与化疗都具有较大的副作用,手术治疗通常会有骨肿瘤细胞残余且造成大块的骨缺损。如何制备出兼具治疗骨肿瘤和修复骨缺损的生物材料是一项很大的挑战。课题组首次提出将骨组织工程与光热治疗相结合的思想,在制备用于治疗与修复骨肿瘤缺损的光热功能化生物活性陶瓷支架取得了重要进展。该研究通过3D打印技术制备出生物陶瓷与氧化石墨烯复合支架,在超低功率近红外光下可使支架温度迅速升高,且其光热性能可控。小鼠体内植入该功能化的支架并进行光照后,有效地抑制了裸鼠皮下肿瘤生长。同时还能显著促进骨间充质干细胞的增殖与成骨分化,并诱导体内新生骨组织的长入,从而赋予了3D打印生物陶瓷支架抗肿瘤和骨修复的双功能性,在骨肿瘤的治疗与修复中具有潜在的应用(图16)。该研究成果发表在Advanced Functional Materials上,审稿人高度评价了该项研究:这是一项设计很好的研究,具有明显的创新性,解决了传统生物支架不能兼具肿瘤治疗与骨修复的问题。此外还通过化学反应的方法将具有光热效应的CuFeSe2纳米晶原位生长在具有成骨活性的生物玻璃陶瓷支架表面上,最终获得了具有骨肿瘤消融和骨缺损修复的双功能支架。体外和体内实验证明此双功能支架能够有效地通过光热杀死骨肿瘤细胞,消融骨肿瘤组织,同时能够有效地支持和促进骨间充质干细胞的粘附和增殖,最终促进新骨的形成。其相关工作发表在期刊Biomaterials,同时其工作被国际著名权威期刊Materials Today作为亮点工作进行了专门的新闻报道(Scaffold material sheds light on bone tumor therapy, 5 March 2018)。课题组还针对治疗与修复承重骨缺损的应用背景,利用3D打印技术制备出具有优良力学强度的Fe-CaSiO3复合支架,可用于修复承重承重骨肿瘤缺损。其相关工作发表在NPG Asia Materials杂志上。 

16、裸鼠近红外光照时的光热成像图(a)和温度变化曲线(b);肿瘤活体荧光成像(c);肿瘤体积变化曲线(d);裸鼠治疗前后照片对比图    

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